وظفت البشرية الثدييات في استخدامات عملية، مثل الغذاء والرياضة والنقل، واستخدامات رمزية، مثل الفن والأساطير. لعبت الثدييات دورًا مهمًا في خلق الثقافة البشرية والحفاظ عليها، وكان لتدجين الثدييات دور فعال في تطور الزراعة والحضارة في العصر الحجري الحديث، ما نتج عنه الزراعة لتحل محل الصيد وظهور المجتمعات في أنحاء العالم، والمدن لتحل محل المجتمعات المتناثرة.
توفر الثدييات منتجات الألبان والكثير من اللحوم التي يأكلها البشر، سواء كانت مزروعة أو مطاردة. توفر أيضًا الجلود والصوف للملابس والمعدات، وقبل ظهور وسائل النقل الميكانيكة، كانت الثدييات المستأنسة توفر جزءًا كبيرًا من الطاقة المستخدمة في العمل والنقل. وكانوا بمثابة نماذج في البحوث البيولوجية، كما هو الحال في علم الوراثة، وفي اختبارات العقاقير.
تعد الثدييات أكثر الحيوانات الأليفة شعبية، إذ يتواجد عشرات الملايين من الكلاب والقطط والحيوانات الأخرى بما في ذلك الأرانب والفئران التي تربيها العائلات في جميع أنحاء العالم. والثدييات مثل الخيول والغزلان من بين الموضوعات الأولى للفن، والتي تواجدت في لوحات الكهوف التي ترجع إلى العصر الحجري القديم مثل لاسكو. يشتهر كبار الفنانين مثل ألبريشت دورر وجورج ستابس وإدوين لاندسير بصور حيواناتهم. ولعبت الحيوانات كذلك مجموعة واسعة من الأدوار في الأدب والسينما والأساطير والدين.
وأنسنة الثدييات إحدى الطرق الرئيسية التي يرتبط بها الناس بالثدييات (وبعض الحيوانات الأخرى) في تجسيدها، بإسناد المشاعر والأهداف الإنسانية إليهم. ويُتغاضى عن ذلك عندما يحدث ذلك في المسائل العلمية، على الرغم من أن علماء الحيوان في الآونة الأخيرة أخذوا نظرة أكثر تساهلًا بخصوص ذلك.