حدث أول اندلاع مسجل لمرض الزهري في أوروبا في عام 1494/1495 في نابولي بإيطاليا خلال الغزو الفرنسي. ولأنه انتشر عن طريق القوات الفرنسية العائدة، عُرف المرض باسم «المرض الفرنسي»، ولم يتم تطبيق مصطلح «الزهري» لأول مرة حتى عام 1530 من قبل الطبيب والشاعر الإيطالي جيرولامو فراكاستورو. تم التعرف على الكائن الحي المسبب، اللولبية الشاحبة ، لأول مرة من قبل فريتز شاودين وإريك هوفمان في عام 1905. تم تطوير أول علاج فعال، سالفارسان، في عام 1910 بواسطة Sahachirō Hata في مختبر Paul Ehrlich . تبع ذلك إدخال البنسلين في عام 1943.
يُعتقد أن العديد من الشخصيات المعروفة، بما في ذلك سكوت جوبلين وفرانز شوبرت وفريدريك نيتشه وآل كابوني وإدوارد مانيه، أصيبوا بمرض الزهري.