تعود الأصول التطورية للحمى الصفراء على الأرجح إلى أفريقيا. تشير التحليلات السلالية إلى أن الفيروس نشأ من شرق أو وسط أفريقيا، وانتقل بين الرئيسيات والبشر، وانتشر من هناك إلى غرب أفريقيا. قدم الفيروس بالإضافة إلى ناقله وهو الزاعجة المصرية، نوع من أنواع البعوض، إلى نصف الكرة الأرضية الغربي والأمريكتين عن طريق سفن تجارة الرقيق من أفريقيا بعد الاستكشاف الأوربي الأول عام 1492.
وقعت أولى حالات تفشي المرض الذي يُشتبه بكونه الحمى الصفراء في جزر ويندوارد في منطقة البحر الكاريبي، في بربادوس بتاريخ 1647 وغوادلوب في عام 1648. مرت بربادوس بتحول بيئي حين أدخل الهولنديون زراعة السكر إليها. اختفت الغابات الوفيرة التي كانت موجودة في أربعينيات القرن السابع عشر اختفاءً تامًا بحلول ستينات القرن نفسه. بحلول بداية القرن الثامن عشر، حدث نفس التحول المتعلق بزراعة السكر في جزر أكبر وهي جامايكا وهيسبانيولا وكوبا. سجل المستعمرون الإسبان تفشي مرض يُشتبه بكونه الحمى الصفراء في عام 1648 في شبه جزيرة يوكاتان المكسيكية. أطلق شعب المايا على المرض اسم زيكيك (أي القيء الأسود).
تلا ذلك ما لا يقل عن 25 حالة تفشي كبيرة في أمريكا الشمالية، كما حدث في عام 1793 في فيلادلفيا، إذ توفي عدة آلاف من الناس، وقُدرت نسبتهم بأكثر من تسعة في المئة من مجموع السكان. اضطرت الحكومة الأمريكية وعلى رأسها جورج واشنطن إلى الخروج من المدينة، التي كانت عاصمة الولايات المتحدة آنذاك. في عام 1878، توفي نحو 20,000 شخص في وباء ضرب مدن وادي نهر المسيسيبي وروافده. حدث آخر انتشار كبير في الولايات المتحدة في عام 1905 في نيو أورولينز. حدثت حالات تفشي كبيرة أيضا في أوروبا القرن التاسع عشر في موانئ الأطلسي بعد وصول السفن الشراعية من منطقة البحر الكاريبي، من هافانا على الأغلب. تفشى المرض أيضًا في برشلونة في إسبانيا في أعوام 1803، 1821، 1870. في التفشي الأخير، سُجلت 1235 حالة وفاة من بين ما يقدر بنحو 12000 حالة. حدثت حالات أصغر في سان نازير في فرنسا وسوانزي في ويلز وفي مدن الموانئ الأوروبية الأخرى عقب وصول السفن التي تحمل البعوض الناقل.
ذُكر المرض لأول مرة باسم «الحمى الصفراء» في عام 1744. أصيب به العديد من المشاهير خلال القرن الثامن عشر وحتى القرن العشرين، وتعافوا منه أو ماتوا بسببه.