الفيزيولوجيا المرضية لمتلازمة الضائقة التنفسية الحادة تشمل تراكم السوائل في الرئتين، دون الإصابة بقصور القلب (وذمة رئة من أصل غير قلبي). عادةً ما ينجم عن إصابة حادة في الرئتين تؤدي إلى فيضان الأسناخ الهوائية المجهرية والمسؤولة عن تبادل الغازات مثل الأكسجين وثاني أكسيد الكربون مع الشعيرات الدموية في الرئتين. تشمل النتائج الشائعة الأخرى في متلازمة الضائقة التنفسية الحادة الانهيار الجزئي للرئتين (همود الرئة) وانخفاض مستويات الأكسجين في الدم (نقص تأكسج الدم). ترتبط المتلازمة السريرية بالنتائج المرضية بما في ذلك ذات الرئة والالتهاب الرئوي اليوزيني والالتهاب الرئوي المنظم مجهول السبب والالتهاب الرئوي المنظم الفبريني الحاد والتلف الحويصلي المنتشر. من بين هذه الأمراض، تكون الحالة الأكثر ارتباطًا بمتلازمة الضائقة التنفسية الحادة هي التلف الحويصلي المنتشر، والذي يتميز بالتهاب منتشر في أنسجة الرئة. عادةً ما تؤدي أذية الأنسجة هذه إلى تحرر بدئي للإشارات الكيميائية وغيرها من الوسائط الالتهابية التي تفرزها الخلايا الظهارية والبطانية الموضعية.
تهاجر العدلات (الخلايا المتعادلة) وبعض الخلايا اللمفاوية التائية بسرعة إلى أنسجة الرئة الملتهبة وتساهم في تضخيم الظاهرة. يتضمن العرَض النسيجي النموذجي تلفًا حويصليًا منتشرًا وتكون غشاء هياليني في جدر الحويصلات الهوائية. رغم أن آليات التحفيز غير مفهومة تمامًا، بحثت الدراسات الحديثة في دور الالتهاب والإجهاد الميكانيكي.