بدأت الحرب العالمية الثانية في مقدونيا اليوغوسلافية بغزو دول المحور لها في أبريل من عام 1941. بضغط من حركة بارتيزان يوغوسلافيا، بدأ جزء من شيوعيي مقدونيا في أكتوبر من عام 1941 حملة سياسية وعسكرية للمقاومة ضد احتلال فاردار مقدونيا. رسميًا، كانت المنطقة بأكملها تُدعى فاردار بانوفينا، لأن اسم مقدونيا بحد ذاته كان محظورًا في مملكة يوغوسلافيا. كانت مُحتلة في معظمها من قبل البلغاريين، لكن كان فيها قوى احتلال ألمانية، وإيطالية، وألبانية أيضًا.
في البدء لم يكن ثمة مقاومة منظمة لأن غالبية السلاف المقدونيين كانوا ذوي توجه مناصر لبلغاريا. لم تبدأ بالنمو إلا في عام 1943 مع استسلام إيطاليا وانتصارات السوفييت على ألمانيا النازية. كان دور الشيوعيين البلغاريين الذين تجنبوا تنظيم مقاومة جماهيرية مسلحة عاملًا أساسيًا أيضًا. بقي نفوذهم مهيمنًا على تنظيم الحزب المقدوني حتى عام 1943، وقتما صار واضحًا أن ألمانيا وبلغاريا متجهتان إلى الهزيمة.
وصل آنذاك مبعوث تيتو الخاص سفيتوزار فوكمانوفيتش إلى مقدونيا. كان على فوكمانوفيتش تأجيج الصراع ومنحه مظهرًا إثنيًا مقدونيًا جديدًا. أدى هذا إلى نهضة الجيل الأصغر من قادة البارتيزان المناهضين لبلغاريا، والذين كانوا مخلصين ليوغوسلافيا. شكلوا في عام 1943 جيش التحرير الشعبي المقدوني والحزب الشيوعي المقدوني. في القسم الغربي من المنطقة، شارك البارتيزان الألبانيون أيضًا في حركة المقاومة.
بعد أن انتقلت بلغاريا إلى الطرف الآخر في الحرب في سبتمبر من عام 1944، تراجع الجيش الخامس البلغاري المتمركز في مقدونيا، إلى حدود بلغاريا القديمة. في بداية أوكتوبر، أعاد الجيش الشعبي البلغاري سوية مع الجيش الأحمر دخول يوغوسلافيا المُحتلة بُغية قطع الطريق على القوات الألمانية المنسحبة من اليونان. تحررت مقدونيا اليوغوسلافية في نهاية نوفمبر وقتما تأسست يوغوسلافيا الشيوعية. بعد انسحاب الألمان نتيجة العدوان البلغاري، تزايد التجنيد الإلزامي للمقدونيين في الجيش بصورة كبيرة.
سُميت العملية بحرب التحرير الوطنية المقدونية في التأريخ الماركسي اليوغوسلافي، بما يتفق مع حرب التحرير الشعبية اليوغوسلافية الأكبر. تطورت لدى بعض المحاربين طموحات حول استقلال منطقة مقدونيا، لكن قمعتهم السلطات الشيوعية في نهاية الحرب. حدد ذلك هزيمة القومية البلغارية ونصر المقدونية المناصرة ليوغوسلافيا في المنطقة. نتيجة لذلك، اضطهدت السلطات الشيوعية الجديدة المتعاونين السابقين مع العدو بتهمة «التعصب لبلغاريا العظمى» وفككت كل المنظمات التي عارضت الفكرة اليوغوسلافية وأصرت على الاستقلال المقدوني.