قد تؤدي التفاعلات الوثيقة طويلة الأمد بين الميكروبات التكافلية وعائلها إلى تعديل استجابات الجهاز المناعي للعائل تجاه الكائنات الحية الدقيقة الأخرى، بما في ذلك العوامل الممرضة، وهي ضرورية للحفاظ على الاستتباب. يتكوّن الجهاز المناعي من نظام دفاعي للعائل يشمل حواجز جسدية تشريحية بالإضافة إلى استجابات فسيولوجية وخلوية، تعمل على حماية العائل من الكائنات الدقيقة الضارة مع الحد من الاستجابات المناعية تجاه الكائنات التكافلية غير الضارة. يحتضن جسم الإنسان ما بين 10¹³ و10¹⁴ من البكتيريا، ما يقارب عدد خلايا الجسم البشري، ورغم أن هذه البكتيريا قد تكون ممرضة للعائل، معظمها مفيد للعائل والبكتيريا على حد سواء.
يتكوّن الجهاز المناعي البشري من نوعين رئيسيين من المناعة: المناعة الفطرية والمناعة التكيّفية. تتكوّن المناعة الفطرية من آليات دفاعية غير محددة ضد الخلايا الغريبة داخل جسم العائل، وتشمل الجلد حاجزًا جسديًا يمنع الدخول، وتفعيل جملة المتممة للتعرّف على البكتيريا الغريبة وتفعيل الاستجابات الخلوية المناسبة، وخلايا الدم البيضاء التي تزيل المواد الغريبة. أما المناعة التكيّفية أو المكتسبة، فهي استجابة مناعية محددة ضد العوامل الممرضة، تُنفَّذ بواسطة الخلايا اللمفاوية من خلال تجلية المستضدات (مولدات الضد) على جزيئات معقّد التوافق النسيجي الكبير للتمييز بين المستضدات الذاتية وغير الذاتية.
قد تساهم الميكروبات في تعزيز تطوّر الجهاز المناعي للعائل في الأمعاء والجلد، وقد تساعد أيضًا في منع غزو العوامل الممرضة. تفرز بعض هذه الميكروبات منتجات مضادة للالتهاب، ما يوفر حماية ضد الطفيليات المعوية. تعزز الميكروبات التعايشية نمو الخلايا البائية التي تنتج جسمًا مضادًا واقيًا يُعرف باسم الغلوبيولين المناعي أ، والذي يمكنه تحييد العوامل الممرضة والسموم الخارجية، ويُعزز أيضًا تطوّر الخلايا المناعية والاستجابة المناعية المخاطية. مع ذلك، تم ربط بعض الميكروبات بظهور أمراض بشرية مثل داء الأمعاء الالتهابي والسمنة والسرطان.