مقاومة الإنسولين هي حالة فيزيولوجية يصبح فيها الإنسولين أقل فاعلية في خفض مستوى السكر في الدم ونتيجة لذلك يمكن أن يرتفع السكر إلى مستويات قد تؤدي إلى مضاعفات خطيرة. بعض أنواع الخلايا مثل الخلايا العضلية، والخلايا الدهنية تحتاج إلى الإنسولين لامتصاص الجلوكوز، وسترتفع مستويات الجلوكوز في الدم عندما تفشل هذه الخلايا في الاستجابة بشكل مناسب للإنسولين. في الحالات الطبيعية يستجيب الكبد للإنسولين وبالتالي يحد من تصنيع الجلوكوز أو تكسير الجلايكوجين ومنه تبقى مستويات الجلوكوز في الدم في الحدود الطبيعية. قد لا يحدث هذا التوازن الطبيعي في إنتاج الجلوكوز في الكبد عند الأشخاص الذين لديهم مقاومة للإنسولين.
مقاومة الإنسولين في الخلايا العضلية والدهنية يحد من امتصاص الجلوكوز في حين أن مقاومته في خلايا الكبد يسفر عنه انخفاض في عملية تخزين المزيد من الجلوكوز على صورة جلايكوجين وفي نفس الوقت يفشل في وقف إنتاج المزيد من الجلوكوز وإطلاقه في الدم، كل هذه التغيُرات في غياب الإنسولين ترفع من مستوى السكر في الدم. مقاومة الإنسولين تشير عادة إلى الحد من تأثير الإنسولين في خفض مستوى الجلوكوز. ومع ذلك، هنالك وظائف أخرى للإنسولين يمكن لها أن تتأثر أيضا. على سبيل المثال، مقاومة الإنسولين في الخلايا الدهنية يُؤدي إلى تقليل امتصاص الدهون الثلاثية من الدم، أيضًا يؤدي إلى زيادة تحلل الدهون المخزنة الى أحماض دهنية مما يرفع من مستويات الأحماض الدهنية الحرة في بلازما الدم.التركيزات المرتفعة من الأحماض الدهنية في الدم ترتبط بمقاومة الإنسولين ومرض السكري من النوع 2 والامتصاص المنخفض للجلوكوز في العضلات والإنتاج المرتفع للجلوكوز في الكبد، جميعها تسهم في رفع مستويات السكر في الدم. ارتفاع مستويات البلازما من الإنسولين والجلوكوز بسبب مقاومة الإنسولين هو العنصر الرئيسي في متلازمة الأيض (التمثيل الغذائي). يجب أن يفرز البنكرياس المزيد من الإنسولين إذا وجدت مقاومة للإنسولين. إذا لم تحدث هذه الزيادة التعويضية، ستزداد تراكيز السكر في الدم وسيظهر مرض السكري من النوع 2.