توفر فرضية الغلوتامات للفصام نموذجًا عن مجموعة فرعية من الآليات الإمراضية الخاصة بالفصام والمرتبطة بنقل الإشارات غلوتامية الفعل. استندت الفرضية بشكل أولي إلى مجموعة من النتائج السريرية، والعصبية المرضية ولاحقًا الجينية التي أشارت إلى وجود قصور وظيفي في نقل الإشارات غلوتامية الفعل عبر مستقبلات «إن إم دي إيه». على الرغم من وجود اعتقاد بأن هذه الفرضية أكثر قربًا من الأسباب الجذرية الكامنة خلف الفصام، إلا أنها لا تنفي فرضية الدوبامين، ومن المحتمل دمج هاتين الفرضيتين في النهاية بواسطة النماذج القائمة على الدارات. سمح تطوير هذه الفرضية بإيجاد تكامل بين الشذوذات غاباوية الفعل والتذبذبية ضمن نموذج المرض المتقارب وأصبح من الممكن اكتشاف أسباب بعض حالات الاضطراب.
بشكل مماثل لفرضية الدوبامين، تطورت فرضية الغلوتامات عن التأثيرات المرصودة للعقاقير المعدلة للعقل. مع ذلك، على عكس ناهضات الدوبامين القادرة على محاكاة بعض الأعراض الإيجابية مع فرض مخاطر كبيرة على البنى الدماغية خلال استخدامها وبعد الانتهاء منها، استطاعت مناهضات «إن إم دي إيه» محاكاة بعض الأعراض الإيجابية والسلبية دون ضرر دماغي معتبر، عند دمجها مع العقارات المنشطة لغابا. من المرجح أن كلًا من الشذوذات دوبامينية الفعل وغلوتامية الفعل متورطة في تطور الفصام، نظرًا إلى التعديل الكبير في وظيفة المشابك الكيميائية، بالإضافة إلى الاختلالات الانتظام المشبكي الكهربائي. يمثل هذا جزءًا من مجموعة العوامل المعقدة من الناحية الكيميائية العصبية، والنفسية، والنفسية الاجتماعية والبنيوية، التي تؤدي إلى تطور الفصام.