غزو المهدية (1550)، المعروف أيضًا باسم استيلاء المهدية أو حصار المهدية، كان عملية عسكرية برمائية نفذتها قوات إمبراطورية هابسبورغ الإسبانية بقيادة الأدميرال أندريا دوريا وبرناردينو دي مندوزا، بدعم من فرسان الإسبتارية بقيادة الغراند ماستر كلود دو لا سنغل، ضد قاعدة عثمانية في المهدية بتونس. كانت المدينة تحت سيطرة القرصان العثماني الشهير درغوث رئيس الذي استخدمها كقاعدة لعملياته القرصانية ضد السواحل الإسبانية والإيطالية.
انتهت العملية بانتصار إسباني هابسبورغي وسيطرة على المدينة في سبتمبر 1550، إلا أن الإسبان أخلوها عام 1554 ودمروا تحصيناتها لمنع إعادة احتلالها عثمانيًا، بسبب التكاليف الباهظة للحفاظ عليها.