يمكن أن يسبب التصلب المتعدد مجموعة متنوعة من الأعراض، منها: تغيرات في الإحساس (نقص الحس)، ضعف العضلات، تشنجات عضلية غير طبيعية، أو صعوبة في الحركة؛ صعوبات في التنسيق والتوازن، مشاكل في الكلام (رتة) أو البلع (عسر البلع)، مشاكل بصرية (رأرأة، التهاب العصب البصري، ازدواج الرؤية)، التعب ومتلازمة الآلام الحادة أو المزمنة، ضعف الإدراك، أو أعراض العاطفية (الاكتئاب الشديد بشكل رئيسي). المقياس السريري الرئيسي المُعتمد في قياس تطور درجة الإعاقة وشدة الأعراض (إي دي إس إس).
غالبًا ما تكون الهجمات الأولية عابرة وخفيفة (أو بدون أعراض) ومحددة لذاتها، ولا تتطلب زيارة أماكن الرعاية الصحية وأحيانًا لا يُوضع التشخيص إلا بعد حدوث مزيد من الهجمات. الأعراض الأولية الأكثر شيوعًا التي أُبلغ عنها هي: التغيرات في الإحساس في الذراعين أو الساقين أو الوجه (33%)، فقدان الرؤية الكامل أو الجزئي (التهاب العصب البصري) (20%)، الضعف (13%)، الرؤية المزدوجة (7%)، عدم الثبات أثناء المشي (5%)، ومشاكل في التوازن (3%)، ولكن أُبلغ عن العديد من الأعراض الأولية النادرة، مثل: فقدان القدرة على الكلام أو الإصابة بالذهان. يعاني 15% من الأفراد من مجموعة أعراض متعددة عندما يطلبون الرعاية الطبية لأول مرة.