يشير مصطلح عدم استقرار الجينوم (المسمى أيضًا عدم الاستقرار الجيني أو عدم الاستقرار الجينومي) إلى النسبة العالية من الطفرات داخل جينوم السلالة الخلوية. يمكن أن تشمل هذه الطفرات تغييرات في تسلسل الحمض النووي، أو إعادة ترتيب الكروموسومات، أو اختلال الصيغة الصبغية. يحدث عدم استقرار الجينوم في البكتيريا. يعتبر عدم استقرار الجينوم في الكائنات متعددة الخلايا أمرًا أساسيًا في التسرطن،كما أنه عامل في بعض الأمراض العصبية التنكسية مثل التصلب الجانبي الضموري أو المرض العصبي العضلي المُسمى حثل التأتر العضلي.
لقد بدأت ماهية مصادر عدم استقرار الجينوم في التبلور مؤخرًا فقط. يمكن أن يكون التكرار المرتفع لتلف الحمض النووي الذي تسببه العوامل الخارجية،أحد المصارد لعدم استقرار الجينوم نظرًا لأن أضرار الحمض النووي يمكن أن تسبب اصطناعاً غير دقيق للآفات العابرة (translesion) بعد حدوث بعض الأضرار أو الأخطاء أثناء عملية الترميم، مما يؤدي إلى نشوء طفرة. قد يكون أحد المصادر الأخرى لعدم استقرار الجينوم هو انخفاض التعبير الفوق جيني أو الطفريّ في التعبير عن جينات ترميم الحمض النووي. نظرًا لأن تلف الحمض النووي (الناجم عن التمثيل الغذائي) متكرر جدًا، حيث يحدث في المتوسط أكثر من 60،000 مرة يوميًا في جينومات الخلايا البشرية، فمن المحتمل أن يكون أي إصلاح منخفض للحمض النووي مصدرًا مهمًا لعدم استقرار الجينوم.