سفير الولايات المتحدة الأمريكية لدى سوريا هو الممثل الرسمي لرئيس الولايات المتحدة الأمريكية لدى رئيس سوريا. منذ تقسيم الإمبراطورية العثمانية عام 1922 حتى عام 1944، كانت تحت سيطرة فرنسا كجزء من انتداب عصبة الأمم على سوريا ولبنان. عينت الولايات المتحدة جورج وادزورث وكيل وقنصل عام لسوريا ولبنان في 9 أكتوبر 1942، لتوفير وجود شبه دبلوماسي في دمشق حتى قررت الولايات المتحدة أن سوريا حققت استقلال فعلي عام 1944. اعترفت الولايات المتحدة بسوريا كدولة مستقلة في 8 سبتمبر 1944، عندما أبلغ وزير الخارجية السوري جميل مردم بك، الولايات المتحدة أن سوريا تعترف بشكل تام بالحقوق القائمة للولايات المتحدة ومواطنيها وستحميها. كان هذا التأكيد السوري ردًا على رسالة أرسلها في 7 سبتمبر 1944، الوكيل الدبلوماسي والقنصل العام الأمريكي في سوريا والذي عرض "الاعتراف الكامل وغير المشروط" عند استلام مثل هذه الضمانات الكتابية. أقامت الولايات المتحدة علاقات دبلوماسية مع سوريا عندما قدم جورج وادزورث أوراق اعتماده كمبعوث فوق العادة ووزير مفوض في 17 نوفمبر 1944. وكان وادزورث في الوقت نفسه مبعوث إلى سوريا ولبنان أثناء إقامته في بيروت.
اتحدت مصر وسوريا لتشكيل دولة جديدة، الجمهورية العربية المتحدة، في 22 فبراير 1958، وعاصمتها القاهرة. اعترفت الولايات المتحدة بالجمهورية العربية المتحدة، وأُعيد تصنيف سفارتها في دمشق إلى قنصلية عامة. انفصلت سوريا عن الاتحاد عام 1961، وأُعيدت العلاقات الدبلوماسية بين الولايات المتحدة وسوريا في 10 أكتوبر/تشرين الأول 1961. ورُفعت القنصلية العامة إلى مستوى سفارة.
قطعت سوريا علاقاتها الدبلوماسية مع الولايات المتحدة في 6 يونيو 1967 في أعقاب حرب 1967 العربية الإسرائيلية. وفي غضون ذلك، أُنشئ قسم رعاية المصالح الأمريكية في سوريا في 8 فبراير 1974، في السفارة الإيطالية، وكان توماس جيه. سكوتس مسؤول رئيسي. واستُؤنفت العلاقات الطبيعية عام 1974. استدعت الولايات المتحدة سفيرها في سوريا عام 2005 بعد اغتيال رفيق الحريري. ومثّل الولايات المتحدة في سوريا سلسلة من القائمين بالأعمال حتى تعيين روبرت ستيفن فورد في يناير 2011.