في الحملة الرئاسية لعام 2016، سعى عضو مجلس الشيوخ عن ولاية فيرمونت بيرني ساندرز إلى الترشح عن الحزب الديمقراطي في منافسةٍ شارك فيها ستة مرشحين رئيسيين حيث جاء وصيفًا بعد حصوله على 46% من أصوات المندوبين المتعهدين خلف وزيرة الخارجية الأمريكي السابقة هيلاري كلينتون، التي فازت بالمنافسة بنسبة 54%. بدأ ساندرز، العضو الصغير في مجلس الشيوخ الأمريكي والممثل السابق عن فيرمونت، بإعلانٍ غير رسمي في 30 أبريل، 2015، تبعه بإعلانٍ رسمي عن اعتزامه الترشيح لمنصب رئيس الولايات المتحدة عن الحزب الديمقراطي في 26 مايو، 2015، في برلينغتون، بولاية فيرمونت. كان ساندرز يُعتبر مرشحًا محتملًا لمنصب الرئيس منذ سبتمبر عام 2014 على الأقل. وعلى الرغم من ترشحه سابقًا كمستقل، فإنه كان ينضم روتينيًا إلى اجتماعات الحزب الديمقراطي، إذ تتوافق نسبة كبيرة من آرائه مع الديمقراطيين. سهل عليه الترشيح كديمقراطي أمر المشاركة في المناظرات وإدراج اسمه في اقتراع الولايات.
كانت هيلاري كلينتون، وزيرة الخارجية السابقة، منافسة ساندرز الأكبر على هذا الترشيح. اجتذب ساندرز حشودًا كبيرةً إلى خطاباته وأكسبته سياسته الديمقراطية الاجتماعية والشعبوية دعمًا خاصًا بين الأمريكيين تحت سن الأربعين. كان أداؤه مع الناخبين البيض قويًا، لكنه كان يتخلف باستمرار عن كلينتون بنسبه 30 نقطة مئوية أو أكثر من حيث الناخبين السود؛ وأظهرت نتائج الاقتراع منافسةً شرسة بين الناخبين الأمريكيين الهسبان.
ركز ساندرز على التفاوت في الثروة والدخل، ظنًا منه أنه يؤدي إلى تآكل الطبقة الوسطى الأمريكية، وكذلك على إصلاح تمويل الحملات الانتخابية. وعلى نقيض غيره من المرشحين الرئاسيين الكبار، تحاشى ساندرز التمويل غير المحدد من لجنة من لجان سوبر بّي أي سي (لجان العمل لسياسي)، واختار عوضًا عن ذلك تلقي تمويله من تبرعات الحملة القادمة من الأفراد مباشرةً. في سبتمبر 2015، أفادت صحيفة نيويورك تايمز أن الحملة تلقت تبرعات من مليون شخص، لتصبح أول حملة لعام 2015 تصل إلى هذا الحد. جمع ساندرز 20,000,000 دولارًا في شهر يناير، وهذا يفوق بخمسة ملايين دولار ما جمعته كلينتون في نفس الفترة، بمعدل تبرعٍ مقداره 27 دولارًا. كثيرًا ما ذكر ساندرز هذا الرقم البالغ 27 دولارًا في حملته الانتخابية كدليل على دعمه الشعبي.
بعد الانتخابات التمهيدية الأخيرة (انتخابات دائرة كولومبيا، في 14 يونيو)، أصبحت كلينتون المرشح المحتمل عن الحزب الديمقراطي. حينها أقر ساندرز بكلينتون، قائلًا إنه سيعمل معها على هزيمة المرشح المحتمل عن الحزب الجمهوري، دونالد ترامب. وفي 16 يونيو، ألقى ساندرز خطابًا مباشرًا على الأنترنت موجَّهًا إلى مؤيديه، حيث قال، «وتستمر الثورة السياسية». وفي 12 يوليو، أيد ساندرز كلينتون رسميًا بتجمعٍ وحَّد بينه وبينها في بورتسموث، بولاية نيوهامبشير.
في 22 يوليو، 2016، تسربت رسائل بريد إلكتروني مختلفة من اللجنة الوطنية الديمقراطية (دي إن سي)، الهيئة الحاكمة للحزب الديمقراطي، ونُشرت، كاشفةً عن وجود تحيزٍ ضد ساندرز من جانب اللجنة ورئيسها، ديبي واسرمان شولتز. استقال شولتز بعد ذلك من منصب رئيس لجنة دي إن سي وحلت محله دونا برازيلي، التي تورطت أيضًا في التسريبات واعتذرت إلى ساندرز ومؤيديه. وفي التصويت بنداء الأصوات الذي أُجرٍي في المؤتمر الوطني الديمقراطي في 26 يوليو، 2016، حصل ساندرز على 1,865 صوتًا (39% من الأصوات)، جاء 1,848 منها من المندوبين المتعهدين الفائزين بالمنافسات التجمعية والتمهيدية (46% من إجمالي الأصوات) و17 من المندوبين الكبار (4%). وبعد الانتهاء من التصويت بنداء الأصوات، تقدم ساندرز باقتراح لترشيح كلينتون رسميًا، الذي أقِر بموجب التصويت الشفوي.