بدأ حُكم كليوباترا السابعة لمملكة البطالمة في مصر مع وفاة والدها بطليموس الثاني عشر أوليتس في مارس من عام 51 قبل الميلاد. وانتهى بانتحارها في أغسطس من عام 30 قبل الميلاد، ما شكّل نهاية الحقبة الهلنستية وضمّ مصر كمقاطعة رومانية. على نهج أسلافها اليونانيين، حكمت كليوباترا مصر وغيرها من الأراضي كملكة مطلقة، رغم تدخل الجمهورية الرومانية المستمر في شؤون البلاد الداخلية. تميّز حكمها بالاعتماد المتواصل على الزراعة، وتوسيع التجارة، وخوض صراعات مع دول أخرى، ومكافحة الفساد، والإدارة البيروقراطية الاستراتيجية، ومشاريع عمرانية طموحة.
اعتلت كليوباترا العرش بدايةً مع شقيقها الأصغر بطليموس الثالث عشر، غير أن الخلافات بينهما تطورت إلى حرب أهلية مفتوحة. وزادت الفوضى عندما لاحق القنصل الروماني يوليوس قيصر خصمه بومبي إلى مصر البطلمية، التي كانت دولة تابعة لروما. وعند وصوله، علم قيصر أن بومبي قد قُتل بأمر من بطليموس الثالث عشر. حاول قيصر المصالحة بين الأشقاء، لكن بطليموس ومستشاره بوتينوس أثارا التمرّد ضده وضد كليوباترا. وبعد وصول التعزيزات، رُفع الحصار في أوائل عام 47 قبل الميلاد، وقُتل بطليموس الثالث عشر بعد وقت قصير في معركة النيل. نُفيت أرسينوي الرابعة، شقيقة كليوباترا ومنافستها على العرش، وأعلن قيصر –وقد أصبح ديكتاتورًا– أن كليوباترا وشقيقها الأصغر بطليموس الرابع عشر حاكمان مشتركان لمصر. لكن أسفرت علاقة خاصة نشأت بين قيصر وكليوباترا عن ولادة طفل هو قيصريون، قبل أن يغادر قيصر الإسكندرية عائدًا إلى روما.
زارت كليوباترا روما كملكة تابعة عامي 46 و44 قبل الميلاد. وبعد اغتيال قيصر في عام 44، سعت إلى تنصيب قيصريون وريثًا له، لكن خطتها أُحبِطت بواسطة ابن أخيه أوكتافيان. ثم أمرت كليوباترا بقتل بطليموس الرابع عشر، ونصّبت قيصريون شريكًا لها في الحكم. خلال الحرب الأهلية بين قتلة قيصر والتحالف الثلاثي الثاني (43–42 ق.م)، وقفت كليوباترا إلى جانب التحالف وأقامت علاقة شخصية مع مارك أنطوني، أحد قادته، أنجبت منه ثلاثة أبناء. استخدم أنطوني سلطته مرارًا لخدمة مصالح كليوباترا، واعتمد عليها ماليًا وعسكريًا خلال غزواته لمناطق شرقية متعددة. وشكّلت تبرعات الإسكندرية عام 34 قبل الميلاد، التي حصلت فيها كليوباترا وأبناؤها على ألقاب وأراضٍ بسلطة أنطوني، بالإضافة إلى طلاقه من أوكتافيا شقيقة أوكتافيان، نقطة تحول قادت إلى إعلان أوكتافيان الحرب عليها. وفي عام 31 قبل الميلاد، قاد أنطوني وكليوباترا قوة بحرية مشتركة في معركة أكتيوم ضد أغريبّا، قائد أوكتافيان، الذي انتصر بعد هروب القائدين من ساحة المعركة. غزت قوات أوكتافيان مصر في العام التالي. ورغم المقاومة العسكرية، هُزِمت قواتهما، فانتحر أنطوني. وعندما علمت كليوباترا أن أوكتافيان ينوي اقتيادها إلى روما كأسيرة في موكبه الانتصاري، أقدمت بدورها على الانتحار، ويُعتقد أنها تسممت.