تضم منطقة خليج سان فرانسيسكو مجموعةً من المدن الكبرى، وهي سان خوسيه، وسان فرانسيسكو، وأوكلاند، وكانت هذه المنطقة بؤرةً أولى لجائحة كوفيد 19 في ولاية كاليفورنيا. أُكدت الحالة الأولى لمرض كوفيد 19 بالمنطقة في مقاطعة سانتا كلارا يوم 31 يناير 2020. وكانت أول حالة وفاة معروفة بسبب مرض كوفيد 19 بالولايات المتحدة لمريض مقيم في مقاطعة سانتا كلارا يوم 6 فبراير.
وضع المسؤولون المحليون بعضًا من الجهود الأولى للتخفيف من الأزمة في الولايات المتحدة. طُبق أول أمر إلزامي بالبقاء في المنزل، في البر الرئيسي للولايات المتحدة، بمنطقة الخليج يومي 16 و17 مارس، واستمر الأمر حتى منتصف شهر مايو، وأثر هذا الأمر على 6.7 مليون شخص تقريبًا. وكان التخفيف من انتشار العدوى بالمنطقة، مقارنةً بمدن الساحل الشرقي للولايات المتحدة، بفضل الاستجابة الحكومية المبكرة.
أدت عمليات الإغلاق الواسعة الناتجة عن الجائحة إلى حالة ضخمة من البطالة بالإضافة إلى اضطرابات كبرى بالاقتصاد، إذ تبدل الحال من وجود فائض في ميزانية الحكومات المحلية إلى عجز تاريخي بالميزانية. عجلت الجائحة من تبني المنطقة لوسائل التعليم عن بُعد بين المدارس، ووسائل العمل عن بعد بين الشركات، خاصةً في مجالات التقنية. تحسنت جودة الهواء حول منطقة خليج سان فرانسيسكو نتيجةً للانخفاض في حركة المرور.