في عام 332 ق.م دخل الإسكندر الأكبر مصر دون مقاومة تُذكر، حيث استقبله المصريون بوصفه محررًا من الحكم الفارسي. وأقام أثناء وجوده في مصر بمدينة الإسكندرية، التي أسسها وسُمّيت باسمه، ثم غادرها عام 331 ق.م متجهًا شرقًا لمواصلة حملته ضد الإمبراطورية الفارسية.
كان الإسكندر قد تولى الحكم بعد وفاة والده، الملك فيليب الثاني المقدوني، عام 336 ق.م. وكان يبلغ من العمر عشرين عامًا فقط. وتمكّن خلال سنوات قليلة من توحيد المدن اليونانية تحت قيادته، ثم قاد حملة عسكرية واسعة ضد الإمبراطورية الفارسية.
وفي عام 334 ق.م، انتصر الإسكندر في معركة غرانيكوس، ثم توالت انتصاراته حتى هزم دارا الثالث، آخر ملوك الفرس، في معركة غوغميلا (أربيل) عام 331 ق.م.
وعندما دخل مصر عام 331 ق.م، قام بزيارة معبد آمون في واحة سيوة، حيث أعلنته كهنة آمون "ابنًا للإله"، ما منحه شرعية دينية فرعونية، وهي خطوة رمزية لاعتراف المصريين بحكمه. وبذلك مهد الطريق للحكم البطلمي الذي أعقب وفاته.
في عام 323 ق.م، توفي الإسكندر في مدينة بابل، عن عمر يناهز الثالثة والثلاثين. لم يترك وصية واضحة بشأن من يخلفه، ما أدى إلى انقسام إمبراطوريته بين قواده. وأُسند الحكم اسميًا إلى أخيه غير الشقيق فيليب أرهيديوس، مع الاعتراف مؤقتًا بحق الجنين الذي كانت تحمله زوجته الفارسية روكسانا إذا وُلد ذكرًا.
وفي مؤتمر بابل، تقاسم قادة الإسكندر إمبراطوريته، وكان نصيب مصر من حصة القائد بطليموس بن لاجوس، أحد أبرز قادته العسكريين، الذي أعلن نفسه حاكمًا عليها، مؤسسًا بذلك الدولة البطلمية في مصر، والتي استمرت نحو ثلاثة قرون.