تأسست المدينة التي تُعرف اليوم باسم مدينة مكسيكو في عام 1324 وكان اسمها حينئذ مكسيكو تينوتشتيتلان، وبعد مرور قرن من الزمن أصبحت مدينة مستقلة ذاتيًا والمهيمنة في التحالف الآزتيك الثلاثي، الذي شُكّل عام 1430 من تينوتشتيتلان وتيكسيكوكو وتلاكوبان. وُجد في تينوتشتيتلان في أوج ازدهارها معابد وقصور هائلة ومركز احتفالي ضخم ومساكن خاصة برجال الدين والسياسية والعسكر والتجار. قُدر عدد سكانها ب 100,000 على الأقل وربما يكون قد وصل حتى 200,000 في 1519 حين اكتشفها الإسبان.
أصبحت مدينة تينوتشتيتلان مدينة محاصرة ومدمّرة خلال المرحلة الأخيرة من الغزو الإسباني لإمبراطورية الآزتيك. أدرك إرنان كورتيس الأهمية الاستراتيجية والرمزية التي تملكها عاصمة الآزتيك فأسس مدينة مكسيكو عاصمة الإسبان في الموقع ذاته، وقد أعيد بناء المركز الاحتفال والسياسي الأزتيكي على وجه التحديد ليشكّل الساحة الرئيسيّة «البلاثا مايور»، غالبًا ما يُشار إليها باسم الزوكالو. يعود تاريخ أقدم المعالم المعمارية لمدينة مكسيكو إلى فترة بداية الغزو. ما تزال العديد من أبنية الفترة الاستعمارية قائمة وقد حوّل عدد منها إلى مبان حكومية ومتاحف. أصحبت مدينة مكسيكو مركزًا للمؤسسات السياسية والدينية نظرًا لاتخاذ المدينة من قبل نائب الملك الإسباني ورئيس أساقفة إسبانيا الجديدة كمقر لهما، بالإضافة إلى كون المدينة مركزًا للنشاطات الاقتصاديّة ومكانًا أقامت فيه النخبة الاجتماعية خلال فترة استعمار المكسيك (1521-1821). بُني في مدينة مكسيكو منازل التجار الكبار ومثّلت المكان الذي عاشت فيه النخبة الاقتصادية في البلاد، حتى ولو أن مصدر ثروتهم كان في أماكن أخرى. أدّى بناء القصور والمنازل الفخمة بكثافة عالية في ما يُعرف اليوم بالمركز التاريخي لمدينة مكسيكو إلى تلقيب مدينة بلقب «مدينة القصور»، غالبًا ما يُعزى إطلاق هذا اللقب إلى العلامة الكبير ألكسندر فون هومبولت، ربما تم هذا عن طريق الخطأ. أيضًا فقد شكّلت مركزًا تعليميًا رئيسيًا، إذ تأسست جامعة مكسيكو عام 1533 كجزء من مجمع البلاثا مايور.
أدّت موافقة الملك على فكرة تدريب رجال الناهو ليصبحوا قساوسة مسيحيين إلى تأسيس كلية دي سانتا كروز دي تلاتيلولكو ضمن أحد قسمي العاصمة التي يحكمها مجلس المدينة الناهوني (كابيلدو). أيضًا أسّسِ على أرض العاصمة العديد من المعاهد الدينية ذلك لتعليم أبناء النخبة الإسبانية. احتوت المدينة على العدد الأكبر ضمن المستعمرة من الأشخاص أصحاب الأصول الإسبانية (كلا البينينسولاريين المولودين في شبه الجزيرة الأيبيرية وكذلك الريولوسيين المولودين في الولايات المتحدة)، بالإضافة إلى احتواء المدينة على أعلى تركيز من السكان مختلطي العرق (الكاستا) ضمن المستعمرة. أيضاُ فقد عاش العديد من الهنود خارج مركز العاصمة.
ظلت مدينة مكسيكو أكبر مدن البلاد وأكثرها أهمية منذ إعلان الاستقلال في 1821 وحتى الفترة الحالية. بعد الاستقلال، استولت القوات الأمريكية على المدينة خلال فترة الحرب الأمريكية المكسيكية، وشهدت قيام أعمال عنف خلال فترة حرب الإصلاح والتدخّل الفرنسي كذلك خلال الثورة المكسيكية. بلغ عدد سكان المدينة في بداية القرن العشرين حوالي 500,000 نسمة. اتسم تاريخ المدينة في القرن العشرين والواحد والعشرين بالزيادة الهائلة في عدد السكان والمشاكل التي رافقت ذلك. تدهوَر مركز المدينة. واجهت الحكومة صعوبات في تأمين الخدمات الأساسية، لكن خفف بناء ميترو مدينة مكسيكو من بعض المشاكل الرئيسية المتعلّقة بالنقل.
أصبح الدخان يمثّل مشكلة خطيرة خصوصًا مع ظهور مدن الصفيح، والتي أسّسها فقراء البلاد الذين هاجروا إلى المدينة. منذ حصول زلزال مكسيكو في 1985 الذي خلّف دمارًا هامًا في مركز المدينة، بذِلت الجهود لحل البعض من هذه المشاكل. قام رجل الأعمال وفاعل الخير كارلوس سليم عام 2000 بإنشاء مؤسسة تهدف إلى إعادة إحياء المركز التاريخي بالإضافة إلى مواقع أخرى تقع بالقرب من كنيسة عذراء غوادلالوبي.