كان غزو قوات نابليون بونابارت لشبه الجزيرة الإيبيرية عام 1807-1808 أمرًا حاسمًا في حروب الاستقلال في أمريكا الجنوبية، التي بقيت خلالها النخب المحلية في البيرو العليا مواليةً لإسبانيا في أغلب الأحيان وداعمةً للمجلس العسكري المركزي، الحكومة التي حَكمت باسم ملك إسبانيا المخلوع فيرناندو السابع. دخَل العديد من الكريوليين الراديكاليين في صراع داخلي على السلطة بين عامي 1808-1810. أعلن بيدرو دومينغو موريلو دولةً مستقلة في البيرو العليا باسم الملك فيرناندو السابع. خلال السنوات السبع التالية باتت البيرو ساحة صراع بين القوات المسلحة لاتحاد مقاطعات ريو دي لا بلاتا والقوات الملكية من النيابة الملكية على البيرو.
بعد عام 1820 دعم الكريوليون الذين شكلوا الحزب المحافظ الجنرال بيدرو أنتونيو دي أولانيتا. خلال الثورة الليبرالية في إسبانيا بين عامي 1820-1823، بات أولانيتا على قناعة أن الثورة تهدد السلطة الملكية التقليدية، ورفض الانضمام إلى القوات الملكية أو جيوش المتمردين تحت قيادة سيمون بوليفار وأنتونيو خوزيه دي سوسر إي ألكالا. لم يتخلّ أولانيتا عن سلطته حتى بعد أن شمله الملكيون البيروفيون مع قواته في اتفاقية الاستسلام في أعقاب هزيمتهم في معركة أياكوتشو عام 1824، المعركة النهائية لحروب الاستقلال في أمريكا الجنوبية. واصل أولانيتا مقاومته حتى قُتل من قِبل رجاله في 2 أبريل 1825.
خلال رئاسة المارشال أندريس دي سانتا كروز 1829-1839، تمتعت بوليفيا بالفترة الأكثر نجاحًا في تاريخها الباكر من خلال إصلاحات اقتصادية واجتماعية هامة. انخرط سانتا كروز في السياسة البوليفية ونجح في توحيد البيرو وبوليفيا في الاتحاد البيروفي-البوليفي.
خلال حرب الكونفدرالية، أُرغمت جيوش المتمردين التشيليين والبيروفيين على توقيع معاهدة سلام عُرفت باتفاقية باوكارباتا، التي نصت على استسلامهم غير المشروط، إلا أن جيش الكونفدرالية هُزم في معركة يونغاي عام 1839. كانت تلك نقطة التحول في التاريخ البوليفي، إذ هيمنت الانقلابات والأنظمة قصيرة العمر على السياسة البوليفية خلال ال40 عامًا التي تلت ذلك. بعد ابتلائها بأزمة سياسية واقتصادية حادة، ظهر ضعف بوليفيا كذلك خلال حرب المحيط الهادئ (1879-1883)، حين خسرت طريقها إلى المحيط والحقول الغنية بالنترات لمصلحة تشيلي.
نتج عن ارتفاع السعر العالمي للحرير درجة من الازدهار النسبي لبوليفيا والاستقرار السياسي خلال العقد الأول من القرن التاسع عشر في ظل قيادة الحزب المحافظ. نحو عام 1907 حلّ القصدير محل الحرير بصفته مصدر الثروة الأهم للبلاد. طبّقت سلسلة من حكومات الحزب الليبرالي سياسيات مبدأ عدم التدخل على امتداد العقدين الأولين من القرن العشرين قبل انقلاب الحزب الجمهوري عام 1920.