الحرب الساسانية البيزنطية 602-628 آخر وأخطر سلسلة الحروب، دارت بين الإمبراطورية البيزنطية والإمبراطورية الساسانية في إيران. انتهت الحرب السابقة بين القوتين عام 591 بعد أن ساعد الإمبراطور موريكيوس الملك الساساني كسرى الثاني على استعادة عرشه. في عام 602 قُتل موريكيوس على يد خصمه السياسي فوقاس. شرع كسرى في إعلان الحرب، زاعمًا أنه يريد الانتقام لموت الإمبراطور المخلوع موريكيوس. دام هذا الصراع عقودًا، وهو أطول حرب في السلسلة، وثم خاض كسرى حروبًا في جميع أنحاء الشرق الأوسط: في مصر، والمشرق، وبلاد ما بين النهرين، والقوقاز، والأناضول، وأرمينيا، وبحر إيجة، وقبل أسوار القسطنطينية نفسها.
بينما أثبت الفرس نجاحهم إلى حد كبير خلال المرحلة الأولى من الحرب منذ عام 602 وحتى عام 622، واحتلوا الكثير من بلاد الشام ومصر والعديد من الجزر في بحر إيجة وأجزاء من الأناضول، أدى صعود الإمبراطور هرقل في 610، على الرغم من النكسات الأولية، إلى عودة الوضع إلى ما كان عليه قبل الحرب. أجبرت حملات هرقل في الأراضي الإيرانية منذ عام 622 وحتى عام 626 الفرس على أخذ وضع دفاعي، ما سمح لقواته باستعادة الزخم. تحالف الفرس مع الآفار والسلاف، وقاموا بمحاولة أخيرة للاستيلاء على القسطنطينية عام 626، لكنهم هُزموا هناك. في عام 627 تحالف هرقل مع الأتراك، وغزا قلب بلاد فارس. اندلعت حرب أهلية في بلاد فارس قتل خلالها الفرس ملكهم، وسعوا من أجل السلام.
وبحلول نهاية الصراع، كان الجانبان قد استنفدا مواردهما البشرية والمادية ولم يحققا سوى القليل. ونتيجة لذلك، تأثر الجانبان بالظهور المفاجئ لخلافة الراشدين الإسلامية، التي غزت قواتها كلتا الإمبراطوريتين بعد سنوات قليلة من الحرب. غزت الجيوش الإسلامية بسرعة الإمبراطورية الساسانية بأكملها بالإضافة إلى الأراضي البيزنطية في الشرق، والقوقاز، ومصر، وشمال إفريقيا. في القرون التالية، خاضت القوات البيزنطية والعربية سلسلة من الحروب للسيطرة على الشرق الأدنى.