تأسست الجامعة الملكية والبابوية في المكسيك (الإسبانية: Real y Pontificia Universidad de México) في 21 سبتمبر 1551 بموجب مرسوم ملكي وقعه في بلد الوليد كارلوس الأول ملك إسبانيا. وتعتبر عمومًا أول جامعة تأسست في أمريكا الشمالية وثاني جامعة في الأمريكتين (سبقتها الجامعة الوطنية في سان ماركوس في ليما، بيرو، التي تأسّست في 12 مايو من نفس العام). بعد حرب الاستقلال المكسيكية، أعيدت تسميتها إلى جامعة المكسيك.
عندما تولى الليبراليون المكسيكيون السلطة على فترات في القرن التاسع عشر، أُغلقت الجامعة، حيث سعى الليبراليون إلى وضع التعليم في أيدي الدولة بدلاً من الكنيسة الكاثوليكية الرومانية. أغلقت للمرة الأولى عام 1833، عندما نفّذ فالنتين غوميز فارياس سياسات ليبرالية. عندما عاد أنطونيو لوبيز دي سانتا آنا إلى السلطة، أُعيد فتح الجامعة. أُلغاها ماكسيميليان الأول ملك المكسيك أخيرًا عام 1865 خلال الإمبراطورية المكسيكية الثانية. أسس الليبراليون مؤسسات متفرقة علمانيون|علمانية لإدارة كليات الحقوق والطب، وكليات علمانية أخرى على غرارالمدرسة العليا الفرنسية الفرنسية. إثر ذلك، استمرت الاحتجاجات في العديد من المؤسسات الدينية خارج مدينة مكسيكو دون انقطاع.
خلال عهد بورفيريو دياز، عمل خوستو سييرا على دمج وتوسيع كليات التعليم العالي اللامركزية في مدينة مكسيكو، مؤسسًا الجامعة الوطنية المستقلة في المكسيك (UNAM)، وهي جامعة حكومية تأسست عام 1910، ويُدّعى أنها الوريث المؤسسي لجامعة المكسيك الأصلية، ولكن تحت سيطرة الدولة لا الكنيسة. واليوم، تُعد الجامعة البابوية في المكسيك الجامعة البابوية الوحيدة الموجودة في المكسيك، التي أنشأها الكرسي الرسولي.